A falta das menstruações (amenorréia) pode ter origem genética

A amenorréia hipotalâmica, comum, tratável e conhecida causa de infertilidade feminina, pode ter raízes genéticas em alguns casos. Entre 55 pacientes com esta condição, sete tiveram mutações com perda de função associadas a padrões hormonais femininos.

A amenorréia hipotalâmica constitui de certa forma um mistério. É resultante da deficiência do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), mas que pode ter muitas causas. Exercícios físicos excessivos, deficiência nutricional e estress emocional, todos podem interromper a secreção do GnRH. Por outro lado, a maioria das mulheres com estes mesmos fatores produzem quantidades normais do GnRH. O que sugere algum tipo de variabilidade natural para essa condição, que poderia incluir fatores genéticos.

Pelo fato de atualmente existirem muitos genes descritos envolvidos na secreção do GnRH, os investigadores recrutaram 55 mulheres com amenorréia hipotalâmica juntamente com 422 outras com ciclos menstruais regulares. O grupo de controle incluiu 47 mulheres que realizavam exercícios pelo menos cinco horas por semana, um conhecido fator de risco para amenorréia.

Sete genes relatados para secreção do GnRH foram seqüenciados nas participantes. Estes tinham sido previamente implicados nos estudos da genômica do hipogonadismo hipogonadotrófico.

Nenhum padrão genetic claro foi visto na maioria das pacientes, mas sete delas mostraram mutações em quarto dos sete genes alvos estudados, não vistos em nenhum dos controles, incluindo as pacientes que realizavam exercícios físicos intensos. Destes incluíam o gene para o crescimento do fibroblasto (FGF) receptor-1, proquineticin receptor-2, o receptor do GnRH e a sequencia do gen para síndrome de Kallmann-1.

Todas sete pacientes tinham duas mutações separadas em ambos receptores, FGF receptor-1 e proquineticin receptor-2, bem como uma mutação em cada um dos outros dois genes, para um total de seis mutações. Os autores então mostraram que três das mutações levam a perda da função. Específicamente parece que a mutação do receptor FGF falha em desencadear sinais da atividade intracelular quando ligadas pelo FGF, enquanto a mudança na forma do receptor da proquineticina não foi expressa na superfície celular. As mutações também foram associadas com a denominada pelo autor, “padrão anormal de indução endógena do GnRH para secreção do LH”.

Todas sete mulheres com as mutações tinham pelo menos um fator de risco para amenorréia hipotalâmica. Em duas o fator de risco foi o exercício físico e em quatro foi diagnosticado distúrbios alimentares subclínicos. Essas mulheres tinham perda de peso significante. Entretanto, os autores observaram que a assinatura do gene foi definitivamente o fator predisponente e não a causa da amenorréia. Cinco das pacientes submetidas a terapia hormonal, eventualmente descontinuada, retomaram as menstruações normais.

Uma possibilidade relacionada as mutações encontradas foi que todas elas, vistas nas sete pacientes, estavam presents em somente um alelo. O que sugeriu que mutações heterozigóticas foram incapazes de suprimir completamente a atividade do GnRH. Apesar de que tais mutações poderiam representar um mínimo na inibição functional do eixo hipotálamo – hipófise – gônada sob condições hormonais, nutricionais ou psicológicas adversas e levar a amenorréia hipotalâmica.

John Gever – MedPage Today – 21 de Janeiro de 2011
Revisão: Zalman S. Agus

Tradução: Dr. Gilberto da Costa Freitas